2024年諾貝爾獎三大科學獎中兩項授予了人工智能（AI）相關成果，DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO Demis Hassabis憑借AlphaFold成為化學獎三位共同獲獎者之一，再次將人們的目光聚焦到新藥研發(fā)領域。新藥研發(fā)工作風險大、周期長、成本高，業(yè)內流傳著平均需要超過10年時間、10億美元成本、才有10%成功率的“三十定律”。隨著AI技術的突破迭代，計算機輔助藥物設計（CADD，Computer Aided Drug Design）不斷向人工智能輔助藥物設計（AIDD，Artificial Intelligence-Driven Drug Design）演進，多維度賦能藥物研發(fā)提質增效，推動AI制藥從“理論實驗”加速邁入“技術驗證”新階段。
一、AI賦能藥物研發(fā)的環(huán)節(jié)
相關數(shù)據(jù)表示，至今60%疾病無有效治療藥物，大量臨床需求未被滿足，業(yè)界迫切需要新的研發(fā)工具和范式加快新藥研發(fā)上市，AI+新藥研發(fā)進入關注視野。目前AI主要應用在靶點發(fā)現(xiàn)、化合物合成、化合物篩選、晶型預測、適配患者招募等環(huán)節(jié)。
數(shù)據(jù)來源：塔夫茨大學藥物發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)，北國咨繪制
圖1 AI+藥物研發(fā)的主要場景
數(shù)據(jù)來源：Tech Emergence數(shù)據(jù)，北國咨繪制
圖2 AI賦能藥物研發(fā)的效果
（一）優(yōu)化藥物發(fā)現(xiàn)流程
藥物和靶點的關系就像鑰匙和鎖，合適的化合物（鑰匙）才能激活或者抑制疾病相關的靶蛋白（鎖）。傳統(tǒng)藥物研發(fā)范式通常采用“一分子、一靶點、一疾病”策略，依靠試錯法識別有效針對疾病相關蛋白質的化合物，然后再設計藥物結構，通常一個藥物結構至少需要花費幾個月甚至幾年的時間才能得到。DeepMind推出的AlphaFold 2利用一張GPU只需半個小時就可以得到一個近似的結構，AlphaFold 3更是將預測范圍擴展到“幾乎所有分子類型”的蛋白質結構和蛋白質與其他各種生物分子的結合，幫助藥物開發(fā)人員快速識別靶點，同時輔助設計蛋白結合體。
（二）加速臨床前研究
臨床前研究主要包括藥物動力學、藥劑學和毒理學等，用以評估候選藥物通過臨床試驗的可能性。傳統(tǒng)模式下，上述藥物臨床前研究需要花費數(shù)月時間，而輝瑞和晶泰科技公司利用基于AI的小分子藥物模擬算法平臺，僅用6周便確認了一款蛋白酶抑制劑——化合物PF-07321332的優(yōu)勢晶型，讓Paxlovid成為第一款獲得美國FDA批準的新冠口服藥。
（三）提高臨床試驗成功率
臨床試驗是新藥研究中周期最長、成本最高的環(huán)節(jié)，由于存在患者匹配度不足、試驗期間監(jiān)測不力等原因，當前的藥物臨床試驗成功率大約只有10%。而通過大模型優(yōu)化臨床試驗設計、加快適配患者招募入組、高效管理分析數(shù)據(jù)、模擬預測臨床試驗結果，可以顯著提高臨床試驗成功率。此前獲得1.5億美金B(yǎng)輪融資的Iterative Scopes，利用其人工智能招募（AIR）技術確定IBD（炎癥性腸病）臨床試驗招募對象的試驗資格，簡化匹配過程，幫助輝瑞等公司加快臨床研究進程。
二、研發(fā)管線與模式
從AI新藥研發(fā)管線上看：截至2024年1月4日，據(jù)智藥局數(shù)據(jù)，全球共有102條成功進入臨床階段的AI藥物研發(fā)管線，一半以上尚處臨床Ⅰ期。其中抗癌藥物管線是眾多企業(yè)的研發(fā)首選，近一半正在進行腫瘤相關的研究。
數(shù)據(jù)來源：智藥局數(shù)據(jù)，北國咨整理繪制
圖3 AI制藥公司臨床管線進度
表1 國內外部分獲批臨床的藥物研發(fā)管線
表格信息來源：北國咨根據(jù)公開信息整理，截至2024年1月
從AI新藥研發(fā)模式上看：目前逐漸演化出以下三種研發(fā)模式，一是大型藥企自建或收購AI研究團隊。全球十大制藥公司均已布局AI新藥研發(fā)，輝瑞、GSK、諾華等制藥公司已在內部組建AI研究團隊，賽諾菲更是在去年宣布了“All in AI”戰(zhàn)略。二是AI+新藥研發(fā)創(chuàng)新公司不斷涌現(xiàn)。由于眾多AI+新藥研發(fā)創(chuàng)新公司缺少新藥研發(fā)的相關數(shù)據(jù)、研發(fā)管線以及資深專家，與大型藥企或者CRO企業(yè)開展合作，成為其謀求生存的重要方式。如藥明康德和Schrdinger合作，將其先導化合物優(yōu)化服務與Schrdinger的藥物設計軟件平臺相結合，加速新藥發(fā)現(xiàn)。英矽智能與復星醫(yī)藥達成合作協(xié)議，推進多個靶點的AI藥物研發(fā)。三是IT巨頭利用自身基礎主動布局。部分依托強大算法與科技實力，作為“賣鏟人”獲利。另一部分則拓展其業(yè)務和投資版圖，如騰訊投資的晶泰科技已于今年6月在香港上市。
三、展望及建議
從靶點發(fā)現(xiàn)到化合物篩選，再到臨床前研究、臨床實驗，AI在藥物研發(fā)領域展現(xiàn)出巨大潛力，大大加快新藥研發(fā)速度，但應用過程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。截至目前，也還沒有完全由AI輔助研發(fā)的新藥獲批上市。為加快釋放AI在藥物研發(fā)領域的應用價值，為我國創(chuàng)新藥高質量發(fā)展提供有力支撐，建議從以下三方面進一步加強部署。
（一）加快打破數(shù)據(jù)壁壘
數(shù)據(jù)質量參差不齊、穩(wěn)定性不足，多源異構數(shù)據(jù)影響整合能力、藥企不愿公開核心數(shù)據(jù)等問題，是制約AI藥物研發(fā)進一步推進的關鍵掣肘之一。亟需加快探索醫(yī)藥健康數(shù)據(jù)開放和流通機制，布局干濕一體化實驗平臺，加快完成數(shù)據(jù)的原始積累，解決行業(yè)數(shù)據(jù)匱乏的困局。
（二）醫(yī)產協(xié)同深化應用
雖然目前各企業(yè)已在大模型基礎上進行AI驅動的藥物研發(fā)實踐，但在重大疾病致病機制研究、藥物靶點發(fā)現(xiàn)等環(huán)節(jié)的潛力還有待進一步釋放，在最耗時、耗資的臨床試驗階段滲入尚淺。亟需加強醫(yī)產學研協(xié)同創(chuàng)新，通過組織醫(yī)產融合共享平臺建設、推動典型場景應用示范等方式，“以點帶面”加快AI技術在臨床試驗等更多關鍵環(huán)節(jié)的深度應用。
（三）強化智能算力保障
AI藥物研發(fā)高度依賴于大數(shù)據(jù)處理和分析，算力是支撐這些復雜計算任務的關鍵要素。亟需在利用好現(xiàn)存智算資源的基礎上，合理布局建設新的算力基礎設施，逐步構建起多元一體化算力網絡，為AI藥物研發(fā)企業(yè)提供穩(wěn)定、泛在、安全的算力服務，護航AI+新藥研發(fā)的快速推廣。
參考文獻
[1]潮涌｜AI制藥走向成熟，數(shù)據(jù)共享亟待破局［EB/OL］.
https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_23010529
[2]專題報告 | 人工智能在新藥研發(fā)中的應用現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)［EB/OL］.
https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20211020/content-1275725.html
[3]人工智能加速落地新藥研發(fā)［EB/OL］.
http://www.news.cn/fortune/20241024/1af8b8defc5a45578abf24e9bf010b12/c.html
作 者
杜玉竹，咨詢工程師（投資），長期關注研究生物經濟領域
梁 雨，長期關注研究人工智能領域
